糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是全球工作年龄人群视力下降的头号元凶。其起病隐匿且后果严重，被称为视力的“隐形杀手”。随着全球糖尿病负担日益严峻，DR及其引发的视力损害患病率正持续攀升。预计到 2045 年，全球将有 2.7 亿DR患者，其中每 3 例DR患者中就有 1 例面临不可逆性失明风险。虽然DR的根本原因是长期持续高血糖，但其确切发病机制仍未明晰。此外，现有筛查技术在DR早期识别方面尚存“盲区”，致使大量患者在确诊DR时已受到不可逆的视力损害。鉴于此严峻形势，深入探索DR发病分子机制，并开发新型筛查手段以实现DR早期诊断与精准干预，已成为眼科学领域的迫切需求。

全面整合两大跨国、跨种族队列的眼组-代谢组-表型组数据，通过非靶向代谢组学分析，鉴定了一系列DR代谢分子指纹。研究人员进一步结合机器学习算法，构建了DR个体化远期风险预警模型。该研究利用了英国生物银行（UK Biobank, UKB）大规模数据和广州糖尿病眼病研究（Guangzhou Diabetic Eye Study, GDES）高精度、多模态数据进行互补融合。两个大规模人群队列的代谢组均采用NMR方法进行。

图1.研究流程示意图

在UKB发现集中，168 种代谢物中的 118 种与DR发生的风险相关。其中包括 7 种正相关代谢物和 111 种负相关代谢物。这些指纹显著提高了DR发展的预测性能，超越了传统指标（图2）。

图2.UKB队列NMR检测物质与DR发生的相关性

随后，该研究成果在广州糖尿病眼病研究（GDES）队列中实现了跨种族应用，进一步在独立的外部人群中证实了这些关键代谢指纹在DR预测方面的上的普适性及可靠性（图3）。为了缩减复杂检测流程和降低高昂测验成本，该团队还开发了一套检验快捷、成本低廉、效益可观的DR智能预测代谢物面板。在糖尿病人群单独应用该面板已经能达到对DR可观的预测性能，展现出巨大的成本效益优势和临床转化潜力，为大规模糖尿病患者人群中DR的早期筛查提供了切实可行的工具。

细胞内乳酸的过度积累能够激活G蛋白偶联受体，这一过程会下调蛋白激酶A及其下游信号传导，最终导致视网膜内皮细胞屏障的结构与功能受损，从而引发DR中的微血管功能障碍。柠檬酸作为三羧酸循环的关键中间体，其水平异常变化可造成视网膜能量代谢紊乱，促进DR发生进展。值得注意的是，尽管发现乳酸与视盘内侧鼻区缺血存在明显关联，但其对内侧下区血液供应的影响却较为有限，这一发现背后的具体分子机制及其如何在DR病理进程中发挥作用，尚需进一步研究阐明。

该研究基于NMR技术，通过对大规模、长时程的跨国纵向队列的代谢组学研究分析，绘制了DR的代谢指纹图谱，发现了乳酸、柠檬酸等DR发生进展中的关键分子，揭示了DR的代谢损伤机制。基于这些关键分子改变，该团队进一步构建了首个超长程的个体化DR风险精准预警模型，以低廉、快捷的方法筛选出DR高风险人群进行早期预警和精准干预。该成果为大规模糖尿病患者群体中进行DR早期管理提供了全新工具，展现出了巨大的临床转化应用潜力和显著的社会效益。