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谱天专家综述

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临床肿瘤标本分子降解对标本检测结果的影响

医院中的临床肿瘤标本在离开患者身体后,会对其进行一系列的生物,化学以及组织检查,不仅对患者的临床诊断有决定性的作用,还对各类疾病的认知,诊断和治疗有重要的研究价值。

一、临床肿瘤标本的来源:

1. 小块组织检查:如通过手术或穿剌及内镜取得。如淋巴结活检、肝脏穿剌、胃镜及纤维支气管镜检查取得标本等。

2. 细胞学检查:指各种体液如痰、尿、胸腹水等及刮取各部位与体表相通的有腔道的上皮细胞,如子宫颈刮片、食管黏膜脱落细胞涂片等。

3. 手术切除的大标本,如肠、乳房、肝叶等根治标本。病理学诊断不仅可判断肿瘤的良、恶性及其预后,更重要的是为治疗提供可靠的依据。

二、临床肿瘤标本的病理检测:

人类社会发展至今,随着科学的不断进步,全球肿瘤发生率却一致处于上升趋势,成为致死率疾病的榜首。对于肿瘤的诊断方法,在临床上分为Ⅲ级: Ⅰ级为组织病理学证实;Ⅱ级为影像学(包括X线、CT、MRI、ECT、B-超、PET-CT等)和生化实验室检查的诊断;Ⅲ级为病人死后分析、推断。肿瘤的生化、免疫及影像学诊断虽然有了很大的发展,但要确定肿瘤的性质,仍然主要依赖病理学诊断。病理学检查是诊断肿瘤最标准最可靠的一种方法。肿瘤病理学检查包括活体组织检查及尸体解剖检查两方面。活体组织检查包括大体和光镜检查,必要进行电镜、组织化学、免疫组织化学等检查,观察其细胞形态、结构等,确定肿瘤的性质。

医生根据检查结果作出疾病的诊断。诊断包括肿瘤和非肿瘤性疾病,良性和恶性肿瘤的鉴别,判断恶性肿瘤生长、侵犯、转移的程度和范围,以及对疾病的发展程度或治疗反应进行观察等。无论目前的临床检查技术多么进步,病理诊断仍然是无法取代的、最可靠和最后的诊断。如对任何可触及的肿块或经影像学检查出的占位性病变,和对内窥镜中见到的各种病变,都需经病理活检才能确诊,即对病变的性质、种类及程度等做出正确的判定。正确的病理诊断,1)可以为临床选择治疗方案提供依据:对患者疾病进行诊断的直接目的就是为了治疗,所以治疗的正确与否关键在于诊断是否正确。病理诊断是最可靠的诊断,所以正确的病理诊断,对临床采取有效、合理的治疗就显得尤为重要,特别是对恶性肿瘤等重大疾病的治疗,更是关键;2)可以为医生提供疾病的严重程度和预后信息:病理诊断对许多疾病,特别是恶性肿瘤,能提供许多形态学参考(如肿瘤的组织学类型、浸润的程度、有无转移等),均能作为判定疾病程度和预后的指标;3)帮助临床判定病情取向及疗效:同一患者通过两次以上的病理活检可对疾病发展的取向和治疗效果做出更确切的判断,如对白血病患者进行骨髓移植,在移植前、后要做骨髓活检,才能确切地判断白血病细胞是否被杀灭、移植的骨髓细胞是否存活以及免疫排斥反应的情况等;4)还有为科学研究积累宝贵的资料;为提高临床诊断水平服务以及为发现新病种、新类型做贡献等等。

三、临床肿瘤标本检测前影响因素:

排除标本取材的准确性,影响病理结果的主要因素是标本本身。标本在被检测前,存在多种影响因素。虽然在全球各国医院中,对于的标本的管理都有统一严格的制度和政策,标本的检测前影响因素(pre-analytical variables, PAVs)仍然很多。人体内含有大量的液体,这些液体统称为体液。体液可以分为两部分:存在于细胞内的部分,叫做细胞内液;存在于细胞外的部分,叫做细胞外液液。细胞外液主要包括组织液,血浆和淋巴等。人体内的细胞外液,构成了体内细胞生活的液体环境,这个液体环境叫做人体的内环境。这是人体细胞直接浸浴和生存的环境。因为人体摄入的各种营养物质和氧气,必须通过细胞外液才能进入细胞,而细胞的代谢产物和二氧化碳也都是先排送到细胞外液中,最后排出体外。由于新陈代谢的进行,各种化学成分和理化特性,经常在一定范围内变化,处于动态的相对恒定状态中。因此内环境的相对稳定,是细胞进行正常生命活动的必要条件。一旦内环境的相对稳定遭到破坏,机体将出现病态。对于作为人体一部分的外科标本而言,同样如此,当其内坏境遭到破坏,标本内部就会产生一系列从细胞生命代谢维系物质如营养物质,电解质等,到细胞内外蛋白等结构分子的改变。当标本从患者身体上切除,标本内部的内环境即遭到破坏,称为冷缺血(cold ischemic)。标本离体后遭到破坏的原因除了由于内环境改变即冷缺血而产生的直接影响外,还有外界环境:如温度,湿度等的影响。标本在离体后遭到破坏而对标本产生的影响我们在这里就称之为标本的分子降解(molecular degredation)。

四、临床肿瘤标本分子降解对标本检测结果的影响:

临床手术中切除下来的病人的肿瘤标本,随后会对其进行一系列的生物,化学以及组织检查,进而得出病理诊断结果,俗称“金指标”。不仅如此,这些检查结果,对病人的治疗与病情预后同样具有重大意义。因此,由于标本的储存不当,或存放时间过长而导致的标本质量异常,将会形成假阴性、假阳性等结果,严重影响医生的判断,导致病情程度估计错误,甚至误诊、误判情况的发生。这些不良后果,直接影响病人术后治疗,用药,以及生活质量,甚至造成错失最佳治疗时机,补救不当,产生危及病人生命安全的可怕恶性循环。

1. 分子降解对标本组织中细胞形态学检测的影响

作为临床标本的病理诊断的重要依据之一的细胞形态学检查,其结果的重要性可想而知,临床标本在被送去进行病理诊断之前,会受到各种各样未知因素,如天气,温度湿度,甚至储藏时间长短的影响,通过H&E染色标本切片,观察出不同降解程度的标本病灶细胞的形态变化。随着标本降解程度的加深,也就是冷缺血时间的延长,其标本内细胞形态学的变化显著,包括细胞核染色强度的逐渐降低,以及细胞结构边界的逐渐模糊。

2. 分子降解对标本组织中肿瘤标志物检测的影响

肿瘤标志物作为肿瘤病理诊断重要依据之一,其对标本质量的要求也各不一样,并且,在不同个体来源的标本之间,由于患者切除标本时的身体状况的不同,标本离体后承受冷缺血与外界坏境的打击能力也就不同,因此会出现各种不同的分子降解的程度与趋势,也就是检测前质量状态的不统一。而在不同种类肿瘤的标本之间,由于肿瘤特征性标志物的不同,这些标志物对于肿瘤质量的要求也不近相同。虽然在目前全球各所医院中,对于外科手术后切除的标本管理有着相对规范的制度与标准,仍然很难满足标本中各项肿瘤特征性分子检测的要求。因此,即使存在着统一的临床标本储存规定与制度,也不能达到每个标本的检测前质量要求,严重影响了诊断的结果,导致医生的误诊、误判,延误治疗时机,错误选择治疗方法、药物。美国一项调查结果显示,全球每年因为检测结果错误而导致的治疗不当占有相当大的比例。在降解程度不同的临床标本中,HER2,  EGFR, P53蛋白分子等均不同程度的出现分子降解现象。

3. 分子降解对标本组织中MicroRNAs( miRNAs) 的影响

MicroRNAs( miRNAs)是非编码的小RNA,参与多种细胞生理活动如:细胞生长,分化,增殖,凋亡,以及新陈代谢等。由于其参与大量的细胞生理活动调节,从1993首次发现至今,MicroRNAs的标本检测结果就被广泛应用为疾病诊断和预测,尤其是肿瘤的形成和发生的重要判断依据,是人体组织和体液中作为疾病尤其是肿瘤发生的诊断,预测的重要生物标志物分子。miRNAs分别参与多种恶性肿瘤的生理调节,包括慢性淋巴性白血病,肺癌,直肠癌,乳腺癌,前列腺癌,卵巢癌,以及胰腺癌等,但是,不像细胞DNA分子和大RNA分子一样,MicroRNAs分子作为疾病的诊断标准依据仍然在发展中,原因在于,在标本检测前,非常多的因素如标本的冷热缺血时间,都可以导致MicroRNAs分子降解的发生,从而影响了MicroRNAs的检测,导致得出错误的检测结果。严重影响了临床诊断的准确性和可靠性。标本检测的标准性和可比性不仅仅受不同的标本分析技术的影响,更有大量的检测前变量可以导致MicroRNAs的分子降解,对检测结果有着不容忽视的误导作用。

五、结语

在医疗事业飞速发展的当今世界,肿瘤标本对于患者的重要性越来越显得不容忽视,因此,对于肿瘤标本的检测,以及保证其检测结果的正确性也逐渐成为一项越来越值得重视的发展任务。由于天气,温度,缺血时间,病人个体等出现的标本分子降解的存在,在标本检测的过程中,产生了严重的影响,错误的给出检测结果,误导了医生对于病情的了解,妨碍病人的治疗以及预后,产生严重的后果。因此,对于标本分子降解的控制和测量,也将成为十分重要的课题与任务。

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