1月 CNS文献精选
1 Cell
小细胞肺癌的蛋白质基因组学图谱揭示其分子特征和亚型特异性治疗策略
2 Analytical Chemistry
RUPE-phospho：用于微量样品的快速超声辅助肽鉴定增强的磷酸化蛋白质组学工作流程
3 Science
肿瘤内中性粒细胞的确定性重编程
4 Nature Communication
血浆蛋白质组学预测个体未来的健康风险
5 Nature Biotechnology
利用MIDAS进行单细胞多模态数据的马赛克整合和知识迁移
6 Science
“造影” 细胞游离DNA，提升液体活检灵敏性
7 Cell
DNA引导的转录因子协同作用塑造面部和肢体间充质
小细胞肺癌的蛋白质基因组学图谱揭示其分子特征和亚型特异性治疗策略
Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies
小细胞肺癌普遍存在TP53和RB1的失活突变，使得难以通过基因突变信息获得有效靶点和分子分型。同济大学医学院/附属上海市肺科医院张鹏教授团队、中国科学院上海药物研究所周虎研究员团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员团队、高大明研究员团队合作对112名接受手术切除的原发性小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤组织及其配对的癌旁组织进行了全面的蛋白质基因组学表征分析。综合多组学分析揭示了遗传畸变下游的癌症生物学（与遗传异常相关的癌症生物学过程），并强调了FAT1突变、RB1缺失和染色体5q丢失的致癌作用。该研究确定了HMGB3和CASP10这两种预后生物标志物。HMGB3的过表达通过细胞连接相关基因的转录调控促进SCLC细胞迁移。免疫微环境表征揭示了ZFHX3突变与高免疫浸润之间的关联，并强调了通过抑制cGAS-STING通路提高DNA损伤反应活性的潜在免疫抑制作用。研究人员利用多组学数据基于非负矩阵分解算法将小细胞肺癌分为四个亚型（nmf1-4），系统表征了各亚型独特的分子特征并提出潜在治疗策略。这项研究为更好地了解SCLC生物学和改善临床实践提供了宝贵的资源和见解。
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RUPE-phospho：用于微量样品的快速超声辅助肽鉴定增强的磷酸化蛋白质组学工作流程
RUPE-phospho: Rapid Ultrasound-Assisted Peptide-Identification-Enhanced Phosphoproteomics Workflow for Microscale Samples
蛋白质的磷酸化翻译后修饰是生物体内主要的调控机制，许多人类疾病和蛋白磷酸化异常有关。因此在临床队列研究中，进行磷酸化蛋白质组学分析可以从磷酸化翻译后修饰的角度理解或者解释疾病发生发展，是蛋白质组学驱动的精准医学（PDPM）的重要补充工具。然而目前磷酸化蛋白质组学的样本制备过程存在耗时长、步骤冗杂且起始量蛋白需求多等一系列问题，加上临床队列研究越来越庞大，病理样本取样越来越小等特点，传统的磷酸化蛋白质组学流程很难满足目前的研究需求。国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士团队开发了一种非接触超声辅助的高通量微量的磷酸化蛋白质组学策略（RUPE-phospho）。该策略基于一种可控温的非接触超声仪来快速酶解蛋白，且针对微量样本优化了后续磷酸化富集流程，整个工作流程只需3小时就可完成24个磷酸化蛋白质组学样品的制备。5 μg细胞裂解液样品，可以鉴定到5325个磷酸化位点、4549个磷酸化肽段及1888个磷酸化蛋白。另外，该方法在处理小鼠冷冻切片组织（OCT组织）也取得较好结果，1~2 mgOCT包埋小鼠脑组织样本可以鉴定出9219个磷酸化位点。
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肿瘤内中性粒细胞的确定性重编程
Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors
中性粒细胞是骨髓和血液中比例最高的白细胞，在机体应对外界感染和损伤的免疫应答中，能够被迅速招募进入受损组织，发挥关键的免疫调节功能。因其寿命短，难以体外培养等原因，一直是免疫研究的空白，肿瘤内中性粒细胞的分化发展途径，及其如何能够统一地重塑为促肿瘤功能仍未明晰。为探究肿瘤内中性粒细胞的异质性，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市免疫治疗创新研究院的黄来源（Ng Lai Guan）研究团队通过单细胞RNA测序（scRNAseq）鉴定了原位胰腺癌（PDAC）小鼠模型肿瘤微环境中的中性粒细胞，揭示了中性粒细胞不论成熟与否均具备适应环境信号的重塑功能，并且可遵循共同的分化路径汇聚成为一种终末状态的T3促肿瘤表型。此外，重编程的dcTRAIL-R1+中性粒细胞主要定位于肿瘤核心的糖酵解和缺氧区，发挥促血管生成功能，促进肿瘤生长。在多种肿瘤类型和人体中发现了中性粒细胞的类似轨迹，这表明靶向该过程可能提供一种加强癌症免疫治疗的思路。
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血浆蛋白质组学预测个体未来的健康风险
Plasma proteomic profiles predict individual future health risk
风险分层对于识别高危个体和疾病预防至关重要，但由于收集信息所涉及的时间和成本，每种疾病的风险评分在临床实际应用中受到了严重限制，因此，一种能够同时预测多种疾病风险的检测方法至关重要。复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员、冯建峰教授团队与复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队通过训练神经网络，基于52006名英国生物库（UKB）参与者的1461个Olink血浆蛋白检测数据开发了一种疾病/死亡特异性蛋白质组风险评分（ProRS）方法。对45种常见疾病进行了显著风险分层。对于几乎所有的终点事件，ProRS的预测效果都等于或优于既有的临床指标。将临床预测指标与ProRS结合使用可提高对大多数终点的预测能力，但与单独使用ProRS相比，这种组合的方式仅表现出有限的改善。此外，还发现一些蛋白质（如 GDF15）对各种疾病均具有重要的鉴别价值。该研究表明，蛋白质组谱可以作为复杂的实验室检测或临床措施的替代指标，以完善同时对多种疾病和死亡率的综合风险评估。当然，在临床应用之前，仍需要更多的独立外部验证来确认该研究发现。
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利用MIDAS进行单细胞多模态数据的马赛克整合和知识迁移
Mosaic integration and knowledge transfer of single-cell multimodal data with MIDAS
单细胞测序技术是近年来生命科学领域的突破性技术，能够检测单个细胞内的多种遗传物质与功能分子，从而揭示细胞在不同分子层面的异质性以及组学之间的关联。然而，随着测序技术的发展和测序数据的增长，不同组学组合、不同测序技术、不同测序样本的“马赛克”式单细胞数据的整合成为巨大的挑战。军事医学研究院应晓敏团队和伯晓晨团队自主研发了基于生成式人工智能的新算法MIDAS。MIDAS可以高效而灵活地将参考数据集中的知识迁移到查询数据集中，从而方便处理新的单细胞多组学数据。此外，基于MIDAS降维后的隐变量可以对模态缺失的马赛克数据进行拟时序分析。当在不同组织之间迁移知识时，MIDAS在对齐异构数据集、识别已知细胞类型、发现未知细胞类型等方面也表现出优异的性能。
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“造影” 细胞游离DNA，提升液体活检灵敏性
Priming agents transiently reduce the clearance of cell-free DNA to improve liquid biopsies
液体活检能够及早发现和监测癌症等疾病，但其灵敏度仍然受到血液中游离DNA（cfDNA）等分析物浓度低的限制。目前灵敏度的提高主要依赖于体外测序技术的改进与增强。麻省理工学院和博德研究所的Viktor Adalsteinsson等研究人员试图通过减弱血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）在体内的清除率来瞬时增强其水平。主要方式是抑制其降解，通过用脂质体来竞争肝脏的巨噬细胞对cfDNA的吞噬；通过抗体（结合DNA，并缺失Fcγ受体结合能力）抑制DNA酶对cfDNA的降解。该方法大大提高了ctDNA的回收率，提高了检测小肿瘤的灵敏度。
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DNA引导的转录因子协同作用
塑造面部和肢体间充质
DNA-guided transcription factor cooperativity shapes face and limb mesenchyme
转录因子（TFs）即使在DNA结合特异性几乎相同的情况下，也能定义独特的细胞身份。实现调控特异性的机制之一是DNA导向的TF协同作用。尽管体外研究表明这种协同作用可能普遍存在，但在细胞环境中的实例仍然很少。斯坦福大学的Joanna Wysocka团队的研究揭示了一种名为“Coordinator”的特殊DNA模体如何通过促进多种转录因子间的协同作用来精确调控胚胎面部和肢芽间充质的发育。其中，TWIST1与一组HD因子间的协同相互作用对维持调控区域的开放染色质状态、确定细胞类型和位置身份至关重要，并进一步影响面部形态和演化。尽管之前体外实验提示DNA导向的转录因子协同作用普遍存在，但本研究在细胞环境中提供了具体且稀缺的协同作用实例。
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