8月 CNS文献精选
1 ▏Nature Medicine
人类肾脏的蛋白质基因组学景观及其对心肾代谢健康的影响
2 ▏Nature Medicine
基于血浆蛋白质组学的候选生物标志物组可预测肌萎缩侧索硬化症
3 ▏Nature Communications
基于高通量蛋白质组学的Cereblon新底物无偏性全景测绘
4 ▏Nature Communications
采用同位素编码探针的超分辨率邻近标记技术解析线粒体嵴内空间蛋白质组图谱
5 ▏Science
使用单细胞蛋白质组学和转录组学绘制早期人类血细胞分化图
6 ▏Cancer Cell
空间蛋白-转录组学分析揭示卵巢交界性肿瘤的分子图谱及其侵袭性进展
7 ▏Cell Discovery
AR转GR开关调节差异TDO2-Kyn-AhR信号传导，促进前列腺癌治疗诱导休眠细胞的存活和复发
人类肾脏的蛋白质基因组学景观及其对心肾代谢健康的影响
The proteogenomic landscape of the human kidney and implications for cardio-kidney-metabolic health
全球近三分之一的人口受到心肾代谢（CKM）疾病的影响，但其分子机制仍知之甚少。宾夕法尼亚大学 Katalin Susztak 团队通过对 337 例人类肾脏样本开展全基因组测序、RNA 测序及蛋白质组学分析发现，组织蛋白质组学能够提供组织基因表达或血液蛋白质组学所无法捕获的关键信息，并建立了一个公开可用的数据库。研究团队进一步结合肾脏蛋白数量性状位点的贝叶斯共定位和孟德尔随机化分析，以及 36 项 CKM 全基因组关联研究，优先筛选出 89 种与 CKM 性状相关的蛋白质，揭示了不同 CKM 性状之间的相互联系，并发现了多条潜在的靶向机制。包括肾血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）在血脂水平和肾功能中的潜在作用，以及带电的多泡体蛋白 1A 在肾功能和高血压中的作用。值得注意的是，该研究确定了CKM性状的遗传位点、组织基因表达和蛋白质水平等证据汇合的途径。通过大规模肾脏蛋白质组学研究揭示了CKM疾病优先考虑的蛋白质和靶向机制。
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基于血浆蛋白质组学的候选生物标志物组可预测肌萎缩侧索硬化症
A plasma proteomics-based candidate biomarker panel predictive of amyotrophic lateral sclerosis
识别肌萎缩侧索硬化症（ALS）的可靠生物标志物对临床实践至关重要。美国国立卫生研究院Bryan J. Traynor团队基于 Olink Explore 3072 平台，探索了血浆蛋白质组学作为该神经退行性疾病的生物标志物工具。研究发现 33 种蛋白质在ALS患者（n=183）与对照组（n=309）血浆中存在差异表达。在独立队列（48 例 ALS 患者和 75 例对照）中验证了该结果，通过机器学习构建的诊断模型显示出极高准确度（曲线下面积达 98.3%）。通过分析ALS症状出现前的血浆样本，推算出临床发病年龄，并证实影响骨骼肌、神经和能量代谢的疾病进程在症状出现前数年即已启动。研究提示血浆蛋白质可作为该致命疾病的生物标志物，并为前驱期提供了分子层面的解读。
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基于高通量蛋白质组学的Cereblon新底物无偏性全景测绘
Unbiased mapping of cereblon neosubstrate landscape by high-throughput proteomics
分子胶降解剂（MGDs）是一类利用泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白（包括传统不可成药蛋白）降解的小分子化合物。由于缺乏理性设计策略且无偏倚全蛋白质组筛选方法通量有限，其发现仍面临挑战。美国田纳西大学等多中心研究团队开发了基于无标记数据非依赖采集质谱（DIA-MS）的高通量蛋白质组学平台，可实现整合式蛋白质组与泛素组分析。通过利用该平台筛选 100 种靶向cereblon（CRBN）的多样化配体，鉴定出大量新型降解剂与新底物。基于全局蛋白质组学指导的命中验证及构效关系分析，揭示了以苯基戊二酰亚胺为基础的高选择性高效降解剂，可靶向KDM4B、G3BP2和VCL等未被表征的新底物——这些蛋白均不包含经典的CRBN β-发夹降解决定子。这些发现凸显了无偏倚高通量蛋白质组学在MGD药物研发中的强大能力，并揭示了远超经典免疫调节酰亚胺药物（IMiDs）定义的CRBN新底物谱系。
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采用同位素编码探针的超分辨率邻近标记技术解析线粒体嵴内空间蛋白质组图谱
Intracristal space proteome mapping using super-resolution proximity labeling with isotope-coded probes
工程化抗坏血酸过氧化物酶（APEX）的邻近标记技术已被广泛用于多种膜包被亚细胞器的蛋白质组学研究。然而，对于两个非分区相邻空间之间的蛋白质分布图谱构建，现有邻近标记工具仍存在挑战。首尔国立大学Hyun-Woo Rhee团队联合蔚山国立科学技术学院Jung-Min Kee团队研究引入一种基于同位素编码苯酚探针的APEX标记方法（ICAX），能够在纳米级分辨率下对两种不同定位的 APEX 酶所标记的空间蛋白质组进行定量分析。通过该技术，鉴定了线粒体嵴内间隙（ICS）的空间蛋白质组结构——该区域与线粒体外周空间并无物理分隔。ICAX分析进一步揭示了在MICOS复合体抑制和线粒体解偶联条件下，线粒体空间蛋白质组分别发生了出乎意料的动态变化。这些发现总体凸显了ICS在动态应激条件下对线粒体质量控制的重要性。
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使用单细胞蛋白质组学和转录组学绘制早期人类血细胞分化图
Mapping early human blood cell differentiation using single-cell proteomics and transcriptomics
单细胞转录组技术（scRNA-seq）极大推动了细胞状态异质性的解析和分化轨迹的重建。然而，仅依赖 mRNA 测量可能遗漏重要的生物学信息。丹麦哥本哈根大学Bo T Porse团队利用质谱单细胞蛋白质组学（scp-MS）技术的最新进展，构建了包含 2500 多个人类CD34+造血干祖细胞的体内分化层级scp-MS数据集。通过与scRNA-seq数据整合，鉴定出对干细胞功能至关重要、但无法通过mRNA转录本提示的蛋白质。此外，该研究证明通过模拟翻译动力学可以推断分化过程中的细胞进展，并比线性相关更能解释mRNA与蛋白质的变异关系。该项研究为跨生物系统的单细胞多组学研究提供了方法论框架。
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空间蛋白-转录组学分析揭示卵巢交界性肿瘤的分子图谱及其侵袭性进展
Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression
卵巢浆液性交界性肿瘤（SBT）是非侵袭性卵巢肿瘤病变，可能进展为化疗耐药的低级别浆液性癌（LGSC）。尽管遗传学改变提示两者同源，但SBT向LGSC转化的机制尚不明确。美国芝加哥大学 Ernst Lengyel 教授团队与德国马普所 Matthias Mann 团队联合开展研究，整合细胞类型分辨的空间蛋白质组学与转录组学技术，系统解析了 SBT 向 LGSC 及其转移灶在肿瘤微环境（包括间质区与肿瘤区）的演化过程。这种转化通过具有微乳头特征的中间阶段在上皮区室内发生，期间伴随LGSC过度表达c-Met及多种脑特异性蛋白。在肿瘤微环境中，癌细胞与间质细胞的互作网络及降解致密细胞外基质的酶类，提示多种细胞类型存在功能性协作。通过空间多组学鉴定的 16 个药物靶点经功能验证，其中CDK4/6抑制剂（milciclib）联合FOLR1靶向药（mirvetuximab）在体内实验实现显著肿瘤消退，为LGSC提供了潜在治疗策略。
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AR转GR开关调节差异TDO2-Kyn-AhR信号传导，促进前列腺癌治疗诱导休眠细胞的存活和复发
AR to GR switch modulates differential TDO2-Kyn-AhR signalling to promote the survival and recurrence of treatment-induced dormant cells in prostate cancer
癌细胞在特定癌症治疗下可被诱导进入休眠状态，但之后可能重新激活为耐药性癌细胞并导致复发。尽管治疗诱导的休眠—再激活转换是肿瘤扩散与复发的关键环节，其潜在分子机制，尤其是代谢基础，仍知之甚少。安徽医科大学常艳团队联合南方科技大学胡海亮团队研究证明色氨酸分解代谢相关的色氨酸 2,3-双加氧酶（TDO2）-犬尿氨酸（Kyn）-芳基烃受体（AhR）信号轴既能维持雄激素剥夺疗法（ADT）诱导的休眠前列腺癌细胞的存活，又能促进休眠细胞的再激活及其复发性生长，这通过允许休眠到再激活的转换促进了治疗耐药性的发展。机制研究发现，ADT 可上调 TDO2 表达，增加 Kyn 生成并激活 AhR，从而维持休眠细胞的存活。同时，转录因子从雄激素受体（AR）向糖皮质激素受体（GR）的切换，进一步驱动 TDO2 的持续表达，并通过同一 TDO2–Kyn–AhR 信号轴促进休眠细胞再激活。值得注意的是，药理学抑制 TDO2 或 AhR 的信号传导均能延缓 ADT 后的肿瘤复发。该研究描述了一种由色氨酸代谢介导的调节肿瘤细胞休眠和复发的信号回路，并提出TDO2作为联合ADT治疗雄激素敏感性前列腺癌患者的新靶点。
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