一次血浆蛋白检测，读到的究竟是疾病信号，还是年龄、青春期、体重和遗传背景留下的"底色"？Matthias Mann、Torben Hansen 等团队在《Nature Genetics》发表的大规模儿童血浆蛋白组学研究给出了更准确的答案：在 1216 种通过质控的蛋白中，58% 与年龄、性别或 BMI 相关；把遗传因素也纳入后，约 70% 的蛋白受到至少一种因素影响。对标志物开发来说，真正重要的不是某个蛋白"变了"，而是它为什么变。

一份儿童检测结果，为什么不能只对照成人参考值？

检验单上的"参考范围"，很容易让人产生一种直觉：蛋白水平应该像刻度尺一样稳定，超出范围才意味着异常。

但对儿童和青少年来说，身体本身就在快速变化。生长、青春期发育、激素波动、骨骼成熟、免疫系统变化以及体重状态，都可能同步改写血浆蛋白水平。同一个蛋白，在 8 岁、13 岁和 18 岁时，可能对应完全不同的生理背景。

如果忽略这些差异，研究者可能把正常发育误判为疾病信号，也可能把遗传造成的稳定差异，当成治疗或病程带来的变化。

这正是 Mann 团队这项研究最值得关注的地方：它不是只寻找"哪些蛋白有差异"，而是试图为儿童血浆蛋白组建立一张动态地图。

这项研究，究竟做了多大规模？

研究的发现队列来自丹麦 HOLBAEK 研究，共纳入 2147 名 5—20 岁的儿童和青少年，其中既包括普通人群，也包括儿童肥胖门诊人群。

研究者采用基于质谱的血浆蛋白质组学流程，在质量控制后定量到 1216 种蛋白；同时分析 520 万个 SNP，并结合年龄、性别、BMI 标准差评分、肥胖状态、青春期状态和样本储存时间等信息。

为了验证结果，团队又使用了两组独立样本：1000 名儿童和青少年，以及 558 名成人酒精相关肝病队列参与者。也就是说，这项工作不仅观察儿童内部的差异，还进一步追问：儿童期看到的遗传效应，到了成年后是否仍然存在。

先看最直观的发现：发育本身就在改写蛋白组

正式发表版数据显示，在 1216 种蛋白中，58% 至少与年龄、性别或 BMI 标准差评分中的一项相关。其中，40% 与年龄相关，32% 与性别相关，22% 与 BMI 相关，还有 8% 同时与三项因素相关。

这些数字不能简单相加，因为同一个蛋白可能同时受到多种因素影响。它们共同说明：儿童血浆蛋白组不是一张静态照片，而是一段随发育不断变化的"分子影像"。

例如，IGF1 在女孩 12—13 岁、男孩 14—15 岁左右达到峰值后下降；ACAN、COL1A1、COL1A2、COMP 等与骨骼和软骨发育相关的蛋白，在青春期后出现下降，并呈现性别相关的时间差异。

与肥胖相关的变化也不只出现在传统炎症指标上。脂联素、CRP、SHBG、IGFBP1、IGFBP2 等蛋白呈现出体重状态相关差异，研究还发现了一批此前较少与儿童肥胖联系起来的候选蛋白。

50 个蛋白，能把年龄估到多接近？

研究者进一步把问题反过来：既然蛋白组会随发育变化，那么能否根据蛋白水平推测年龄和 BMI？

在未参与模型训练的 639 人测试集中，由 50 种蛋白组成的模型预测年龄时，平均绝对误差约为 1.2 年，预测值与实际年龄的相关系数为 0.85。只使用排名前 5—10 的蛋白，平均误差也约为 1.5—1.6 年。

这并不意味着一次抽血就能判断孩子"发育是否正常"，也不等于可以直接用于临床诊断。它更像一个概念验证：血浆蛋白确实记录了生长发育的系统性轨迹，因此在儿童队列中建立年龄分层参考值，是标志物研究不可省略的一步。

影响蛋白的不只有成长，还有写在基因里的差异

在 1909 名同时具备蛋白组、基因型和协变量数据的参与者中，研究团队检验了 520 万个 SNP 与 1216 种蛋白水平之间的关系。

采用常规全基因组显著性阈值时，研究鉴定出 1947 个主要 pQTL，涉及 443 种蛋白；进一步进行条件分析后，得到 733 个条件独立 pQTL。研究中 62% 的 pQTL 属于顺式调控，即位于相应蛋白编码基因附近。

pQTL 可以理解为"会影响蛋白水平的遗传位点"。对某些蛋白而言，不同基因型之间的差别并不小：143 个 pQTL 对应 71 种蛋白，其纯合基因型之间的蛋白水平差异超过 2 倍；个别效应可达到数十倍。

这会直接影响标志物解释。如果一种候选蛋白本来就被遗传背景强烈调控，那么病例组与对照组之间的差异，可能有一部分来自基因频率，而不是疾病本身。

这些遗传效应，会随着长大而消失吗？

研究把儿童发现队列按 5—9 岁、10—14 岁和 15—20 岁分组，遗传效应在三个年龄段之间保持了很高的一致性，相关系数为 0.95—0.98。

在独立验证中，可验证的 pQTL 有 97% 在 1000 名儿童和青少年中复现，91% 在 558 名成人中复现；发现队列与验证队列的效应方向和大小也高度一致，相关系数分别达到 0.97 和 0.98。

这意味着，许多从儿童期开始影响蛋白水平的遗传效应，并不会在成年后轻易消失。对需要跨年龄随访的队列研究而言，pQTL 不是可以忽略的背景噪声，而是应提前纳入设计与统计模型的基础变量。

为什么这对生物标志物开发格外重要？

一个蛋白在病例组升高，并不自动等于"它是疾病标志物"。研究者至少要同时问四个问题：它是否随年龄变化？是否存在性别差异？是否受到 BMI 或肥胖状态影响？是否被某个 pQTL 强烈调控？

Mann 团队的方差分解显示，在具有 pQTL 的蛋白中，63% 的蛋白由 pQTL 解释的方差，高于年龄、性别、BMI 和肥胖状态合计解释的方差。换句话说，对一部分蛋白而言，遗传背景甚至比常见人口学因素更能决定其基础水平。

论文进一步把高置信度 pQTL 与心代谢相关 GWAS 数据结合。孟德尔随机化分析得到 345 组蛋白—性状关系，其中 101 组关系同时获得共定位分析支持，涉及 41 个基因和 33 项性状。

这些结果为疾病机制和药物靶点研究提供了线索，但仍应理解为遗传证据支持的潜在因果关系，而不是对药物有效性或临床用途的直接证明。

一处必须纠正的数字：为什么不是"90% 受非遗传因素影响"？

围绕这项研究的部分二次传播使用了"90% 的蛋白受年龄、性别或 BMI 影响"的说法。这个数字来自较早阶段的表述，容易把不同统计口径混在一起。

按照 2025 年正式发表的论文正文，年龄、性别和 BMI 三类因素合计关联的是 58% 的蛋白；把遗传变异也纳入后，约 70% 的蛋白受到至少一种因素影响。论文中另一个约 90% 的数字，是"约 90% 的 pQTL 满足独立队列验证条件"，并不是非遗传因素影响的蛋白比例。

对科普和产品传播来说，统计口径比数字大小更重要。把 58%、70% 和 90% 各自对应的对象说清楚，才能避免一个醒目的标题掩盖真正的科学结论。

论文说明了什么，也没有说明什么？

第一，这是一项横断面研究。它描绘了不同年龄人群之间的蛋白轨迹，但不能完全替代对同一批儿童进行多年纵向随访。

第二，研究主要来自丹麦人群。相对同质的人群有利于减少群体分层干扰，但结果仍需要在更多祖源和生活环境中验证。

第三，5 岁和 20 岁两个年龄端的样本相对较少，年龄轨迹在这些位置的不确定性更高。

第四，研究定量到 1216 种通过质控的蛋白，这是特定样本处理、仪器平台、检测深度和队列规模共同作用的结果，不能直接与其他平台的"检出蛋白数"做简单高低比较。

最重要的是，这项研究建立的是儿童血浆蛋白组的参考资源，并没有推出可用于个体诊断的"儿童蛋白年龄检测"。

从一篇论文走到一个可靠标志物项目，需要做对哪些事？

第一步，是把队列设计放在检测之前。年龄分层、性别比例、BMI 分布、青春期状态、用药和合并疾病，都应在招募阶段被考虑，而不是等结果出来后再补救。

第二步，是保证样本前处理的一致性。采血管、离心时间、储存时长和冻融次数，都可能改变体液蛋白谱。高深度检测只有建立在稳定前处理之上，才有解释价值。

第三步，是在发现阶段扩大观察范围。低丰度蛋白、组织泄漏蛋白和免疫相关蛋白，往往更容易被高丰度血浆蛋白遮蔽；更深的覆盖有助于发现新的候选信号和通路。

第四步，是把候选结果放回真实生物学背景中校正。年龄、性别、BMI、遗传位点以及批次因素，应与疾病状态一起进入统计模型。

第五步，是完成独立队列和靶向验证。发现型蛋白组学负责"找候选"，PRM、MRM 等靶向方法负责提高可重复性、建立定量方法；真正走向临床，还需要前瞻性研究与合规验证。

谱天生物可以提供怎样的研究支撑？

谱天生物围绕体液低丰度蛋白研究，建立了从样本前处理、质谱检测、质量控制、数据分析到靶向验证的技术链，可用于血浆、血清、全血、尿液、房水、玻璃体液和细胞上清等多种样本。

在既有技术资料所对应的特定送样量和长梯度检测条件下，血浆 200 μL 以上可获得 6000+ 蛋白检出，全血 200 μL 以上和尿液 1000 μL 以上可获得 8000+ 蛋白检出，血清 400 μL 以上可获得 2500+ 蛋白检出；房水、玻璃体液和细胞上清在相应条件下约可检出 3000 种蛋白。

这些数字代表特定条件下的平台能力，不是对每个样本的固定承诺。实际检出深度会受到样本质量、前处理方案、仪器方法、梯度长度和项目设计影响，应以具体项目质控结果为准。

对儿童队列、肥胖与代谢研究或其他生物标志物项目而言，高深度检测的价值不只是"测得更多"，而是为分层建模、候选筛选和后续靶向验证提供更完整的数据底座。

关于儿童血浆蛋白组，5 个常见问题

Q1：58% 的蛋白与年龄、性别或 BMI 相关，是否说明这些蛋白不能做疾病标志物？

不是。它说明研究设计和统计分析必须校正这些因素。经过合理分层和独立验证后，这些蛋白仍可能具有标志物价值。

Q2：蛋白组预测年龄的平均误差约 1.2 年，可以用来判断孩子发育是否正常吗？

目前不能直接这样使用。该结果来自特定研究队列的模型测试，属于群体研究层面的概念验证，不是已经建立临床参考区间的诊断工具。

Q3：pQTL 为什么会影响标志物研究？

pQTL 会让不同基因型的人天然具有不同的蛋白基线。如果病例组和对照组的遗传构成不平衡，就可能把遗传差异误认为疾病差异。

Q4：质谱蛋白组学与亲和性蛋白组学有什么不同？

质谱通过肽段质量和碎片信息鉴定、定量蛋白，具有较强的分子特异性，还可利用多肽段信息识别部分变异造成的定量伪影；亲和性平台通常具有较高通量。两者各有适用场景，不能只用检出数量判断优劣。

Q5：高深度体液蛋白组学可以直接用于临床诊断吗？

不能。发现型蛋白组学主要用于候选标志物和机制研究。进入临床诊断还需要标准化方法、明确阈值、独立人群验证、前瞻性临床评价以及相应监管流程。

写在最后

这项研究真正改变的，不是某一个蛋白的解释，而是我们看待血液标志物的方式。

儿童血浆蛋白不是静止的数值集合。它同时记录生长发育、性别差异、体重状态和遗传背景。只有先理解这些"正常变化"，疾病造成的异常信号才更容易被准确识别。

对标志物开发而言，测得深只是起点。把队列设计、前处理、混杂因素校正、遗传信息、独立验证和靶向定量连成一条完整路径，才可能让一个差异蛋白最终变成可重复、可解释、可转化的研究结果。

科学声明：本文用于生命科学科普与科研信息交流，不构成疾病诊断、治疗建议或个体化医疗结论。文中平台检出数量基于既有技术资料与特定实验条件，实际结果以项目方案和质量控制数据为准。

研究依据

1. Niu L, Stinson SE, Holm LA, et al. Plasma proteome variation and its genetic determinants in children and adolescents. Nature Genetics. 2025;57(3):635-646. DOI: 10.1038/s41588-025-02089-2.

2. Aguet F, Alasoo K, Li YI, et al. Molecular quantitative trait loci. Nature Reviews Methods Primers. 2023;3:4. DOI: 10.1038/s43586-022-00188-6.

谱天生物是一家聚焦于精准医学多组学领域的国家级高新技术企业，作为天津市临床多组学重点实验室的牵头单位，率先开展"基因+蛋白+代谢"的多组学研究，自主研发的蛋白质组学液体活检技术处于国际领先水平。公司核心团队成员来自于耶鲁大学、美国国立卫生研究院、国家蛋白质科学中心等国内外知名科研院所。

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