阿尔茨海默病并不是从"忘事"那一天才突然开始。到 2025—2026 年，AD 血液标志物研究已不只是在论文中比较准确性：首款血液辅助诊断检测获得美国 FDA 准许上市，专业指南开始提出明确的性能门槛，自动化平台、社区队列和中国人群数据也在快速积累。血液检测正在从"能不能测"，走向"谁适合测、怎样解释、如何进入诊疗流程"。

记忆下降，往往不是变化的起点

很多人对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的认识，始于反复忘事、语言变慢或生活能力下降。但从病理过程看，这些症状往往是多年变化积累后的结果。

AD 的两个核心病理特征，是脑内淀粉样蛋白沉积和异常 Tau 蛋白聚集。随后还可能出现神经轴突损伤、胶质细胞反应、脑结构改变和认知功能下降。不同变化并不是同一时间发生，而是像一条逐步展开的时间轴。

这也解释了为什么早期识别如此困难：当症状已经明显，疾病相关生物学过程可能早已持续多年；而在没有明显症状时，仅靠日常表现又很难判断脑内发生了什么。

体液标志物的意义，就在于把这些肉眼看不见的变化转化为可以测量、比较和随访的分子信号。

AD 的变化，有一条逐步展开的时间轴

2024 年，贾建平教授团队在《新英格兰医学杂志》发表中国认知与老化研究结果。研究采用多中心巢式病例对照设计，将 648 例后来确诊 AD 的参与者与 648 例保持认知正常的参与者配对，回溯观察确诊前 20 年的标志物变化。

研究显示，与认知正常组相比，AD 组的脑脊液 Aβ42 最早在确诊前 18 年出现分离；此后依次观察到 Aβ42/Aβ40、p-tau181、总 Tau、神经丝轻链（NfL）、海马体积和认知能力的差异。

这里的"确诊前 18 年"并不是说一次检测就能预测某个人将在 18 年后发病。它描述的是队列层面的平均统计轨迹：在临床诊断之前，疾病相关分子变化可能已经存在相当长时间。

对科研和临床转化而言，这条时间轴提供了两个重要启发：第一，早筛不能只等症状出现；第二，不同阶段需要关注的标志物可能并不相同。

为什么血液正在成为重要的"分子窗口"？

目前，AD 病理证据主要来自正电子发射断层成像（PET）、脑脊液检测和血液标志物。三者观察的对象相互关联，但使用场景并不完全相同。

PET 可以直接观察脑内淀粉样蛋白或 Tau 负荷，但设备要求和成本较高；脑脊液标志物与中枢病理关系密切，但需要腰椎穿刺；抽血更便捷、可重复，也更适合大规模研究和长期随访。

血液中常见的 AD 相关研究指标包括：

1. Aβ42/Aβ40：反映淀粉样蛋白相关变化，但对检测精度和前处理要求较高。

2. p-tau217 等磷酸化 Tau：与 AD 相关淀粉样蛋白和 Tau 病理具有较强关联，是近年研究最集中的血液标志物之一。

3. NfL：反映神经轴突损伤，但并非 AD 特异，也可能在其他神经系统疾病中升高。

4. GFAP：与星形胶质细胞反应有关，可为神经炎症和病理进程提供补充信息。

5. 多蛋白组合：从更广的蛋白表达网络中寻找互补信号，用于候选标志物发现、风险分层和疾病分期研究。

换句话说，血液检测并不是只找一个"AD 蛋白"。不同标志物观察的是不同生物学层面，把它们放在一起，才更有可能还原疾病过程。

只盯一个蛋白，还是看一组蛋白？

AD 血液标志物研究大致有两条技术路线。

一条是"靶向检测"：围绕 p-tau217、Aβ42/Aβ40 等已知标志物，建立高灵敏度方法并验证临床阈值。2024 年《Nature Medicine》研究在瑞典 BioFINDER-2 队列（1,422 人）和美国 Knight ADRC 队列（337 人）中显示，质谱检测的血浆 %p-tau217 在判别 Aβ PET 状态时与临床脑脊液检测表现相当，在 Tau PET 状态分类中也有较好表现。

另一条是"发现型蛋白质组学"：一次观察更多蛋白，从疾病相关网络中筛选新的候选组合。叶玉如院士团队对 1,160 种血浆蛋白进行系统分析，发现 429 种异常蛋白，并筛选出 19 种核心蛋白。该组合在研究队列中对临床 AD 及相关病理表型的 AUC 达到 0.969—0.982，并显示出分期研究价值。

这两条路线并不是互相替代。发现型蛋白质组学负责"扩大视野、找到候选"，靶向方法负责"提高可重复性、建立阈值"。一个候选标志物要真正走向应用，通常需要从广泛发现走到独立验证，再走到标准化靶向检测和前瞻性临床评估。

2025—2026：血液标志物进入怎样的新阶段？

过去一年多，AD 血液标志物领域最明显的变化，是研究重点开始从"某个指标准不准"，转向"能否在真实诊疗流程中稳定使用"。

2025 年 4 月，《Nature Medicine》发表了一项覆盖五个独立队列的研究，共纳入 1,767 名存在认知症状的受试者，其中 1,219 人来自专科诊疗场景，548 人来自基层医疗场景。全自动平台检测血浆 p-tau217，在识别淀粉样蛋白病理时的 AUC 为 0.93—0.96。研究也提示，面对不同就诊场景和人群特征，采用"阴性阈值+阳性阈值"的双阈值策略，可能比单一阈值更稳妥。

2025 年 5 月，美国 FDA 准许首款用于 AD 诊断评估的血液体外诊断检测上市。该检测测量血浆 p-tau217 与 Aβ1-42 的比值，适用于 55 岁及以上、已经出现 AD 相关认知症状、正在专业医疗机构接受评估的人群。在 499 份认知受损者样本中，阳性结果与 PET 或脑脊液证据的一致性为 91.7%，阴性结果的一致性为 97.3%，不足 20% 的结果处于不确定区间。

这是一项重要的监管进展，但它并不等于"普通人抽血就能筛查 AD"。FDA 明确指出，该检测不是筛查工具，也不能单独用于诊断，结果必须结合临床信息解释；这项准许上市决定针对美国监管和特定产品，也不能直接等同于其他国家或其他检测平台的获批状态。

2025 年 7 月，阿尔茨海默病协会发布血液标志物临床实践指南，把适用场景限定在专业记忆门诊中、已经存在客观认知受损且怀疑 AD 病因的人群。指南提出：敏感度不低于 90%、特异度不低于 75% 的检测，可作为分流工具；敏感度和特异度均不低于 90% 的检测，在特定条件下可替代 Aβ PET 或脑脊液 AD 标志物检查。不过，这些建议属于有条件推荐，证据确定性仍较低，而且许多商业检测的性能数据尚待独立验证。

中国及多族群数据也在增加。2025 年《Nature Aging》发表的多中心研究纳入 1,085 人，其中大湾区健康老龄化脑研究和华山队列共 722 人。研究比较多种血浆 Tau 标志物后发现，p-tau217 在识别 Aβ PET、Tau PET 阳性和追踪疾病相关变化方面整体表现突出，也再次显示"双阈值"与纵向随访的重要性。

与此同时，普通社区筛查的边界依然清楚。2025 年另一项《Nature Medicine》研究随访 2,148 名基线无痴呆老年人，最长达 16 年。多种血液标志物对未来痴呆的阴性预测值超过 90%，但阳性预测值仍有限；即使组合 p-tau217、NfL 或 GFAP，也不能把社区中的阳性结果直接当作未来一定发病。

到了 2026 年，研究开始探索"时间"问题。两项队列研究分别纳入 258 人和 345 人，利用纵向血浆 %p-tau217 建立时间模型，在特定研究人群中估计症状出现年龄的中位绝对误差约为 3.0—3.7 年。这说明血液标志物可能用于临床试验分层和研究设计，但研究作者明确不建议把它作为无认知症状者的常规个人预测工具。

这些数字意味着，血液检测已经能"确诊"AD 了吗？

答案需要更准确地分场景来说：部分高性能血液检测已经进入受监管的临床辅助诊断流程，但这不等于所有血液标志物都能"确诊 AD"，更不等于适合普通人群自测筛查。

首先，研究对象不同。部分研究主要纳入轻度认知障碍或轻度痴呆患者，结果不能直接外推到没有症状的普通人群。

其次，检测方法不同。即使都叫 p-tau217，不同平台测量的分子形式、单位、阈值和质量控制也可能不同，结果不能简单互换。

再次，"AD 病理阳性"与"已经出现 AD 临床综合征"不是同一件事。标志物提示脑内可能存在相关病理，但最终诊断仍需结合症状、认知评估、病史、影像或脑脊液证据，由专业医生综合判断。

因此，更准确的说法是：对于已经存在客观认知受损、且在专业医疗机构接受评估的人，达到明确性能标准的血液检测可以承担分流作用；少数检测在特定监管和临床条件下，甚至可替代部分 PET 或脑脊液检查。但对于没有症状的普通人，目前仍不适合把一次血液结果当作筛查结论，更不能脱离完整临床评估单独"盖章"。

从标志物研究到产品，需要走完哪些步骤？

一个高质量标志物研究，不能停在"找到差异蛋白"。从候选信号到可靠工具，至少要经历五个环节：标准化采样、高深度检测、统计筛选、独立队列验证，以及靶向方法和临床性能评估。

其中任何一步不稳定，都可能让看起来漂亮的结果在新队列中失效。例如，采血管类型、处理时间、冻融次数和储存条件都会改变体液蛋白谱；年龄、性别、肾功能、炎症状态和合并用药，也可能造成混杂。

真正有转化价值的研究，需要在设计之初就明确适用人群、对照设置、样本前处理、批次控制和验证路径，而不是等数据出来后再寻找解释。

谱天生物能提供怎样的研究支撑？

谱天生物围绕体液低丰度蛋白研究和候选标志物发现，建立了从样本处理、质谱检测、质量控制到数据分析的蛋白质组学技术链，可用于血浆、血清、尿液、脑脊液等样本的科研项目。

n-LAPE/MS™ 平台通过纳米低丰度蛋白富集结合质谱分析，帮助研究者扩大体液蛋白观察范围。在既有技术资料所对应的 200 μL 以上血浆、长梯度质谱等特定条件下，可获得 6000+ 蛋白检出；实际结果会受到样本质量、前处理方案、仪器方法和项目设计影响，应以项目质控数据为准。

需要特别说明的是，"检出蛋白更多"不等于"诊断更准确"。高深度检测的核心价值，是为候选标志物发现、通路分析和机制研究提供更丰富的数据底座；能否形成诊断或分层工具，还要经过独立队列、靶向方法和临床研究验证。

在 AD 研究中，这类平台可以支持：

1. 从血浆或脑脊液中发现新的候选蛋白及蛋白组合；

2. 比较认知正常、轻度认知障碍和 AD 不同阶段的蛋白变化；

3. 观察药物干预前后的分子响应，寻找疗效或安全性标志物；

4. 与 NMR 代谢组学、基因组学和临床表型联合，构建多组学解释模型。

关于 AD 体液标志物，5 个常见问题

Q1：血液检测可以预测一个人什么时候患 AD 吗？

目前还不能把一次抽血理解为个人"发病倒计时"。2026 年已有研究用纵向 %p-tau217 建立时间模型，在两个特定队列中估计症状出现年龄的中位绝对误差约为 3.0—3.7 年，但这仍属于研究和临床试验层面的探索，不适合作为无症状者的常规个人预测。

Q2：p-tau217 是不是目前最值得关注的血液指标？

p-tau217 是当前证据较强的 AD 血液标志物之一，但检测性能依赖具体平台、阈值和适用人群。临床使用时仍需结合其他检查，不能只看一个数值。

Q3：多蛋白组合一定比单个标志物更好吗？

不一定。多蛋白组合可能捕捉更广的生物学信息，但也更容易过拟合。是否更好，要看独立队列验证、可重复性、临床增益和检测成本，而不能只比较训练集 AUC。

Q4：科研级体液蛋白组学可以直接作为临床诊断吗？

不能。科研级蛋白质组学用于发现和验证候选信号；临床诊断需要经过标准化方法、明确阈值、性能验证和相应监管流程。两者属于连续转化链条中的不同阶段。

Q5：FDA 已有血液检测获准上市，普通人能直接去筛查吗？

不能这样理解。FDA 在 2025 年准许上市的检测，面向 55 岁及以上、已经出现相关认知症状、在专业医疗机构接受评估的人群，并明确不用于普通人群筛查或单独诊断。不同国家、不同产品和不同平台的监管状态也不能互相替代。

写在最后

阿尔茨海默病血液标志物正在经历一次重要跨越：从证明"血液里有信号"，走向受监管产品、专业指南、自动化检测和真实诊疗场景验证。与此同时，中国人群和多族群研究也在补上外推性证据。

但越接近实际应用，越需要尊重边界。专业记忆门诊中的辅助诊断，不等于普通人群筛查；队列层面的时间模型，不等于个人发病倒计时；一个平台的阈值，也不能照搬到另一种方法。体液蛋白质组学能够扩大候选信号的发现范围，却仍要经过独立验证、标准化靶向检测和临床转化。

真正有价值的早期识别，不是把一个复杂疾病简化成一个数字，而是让分子证据、临床表现和长期随访逐步连接起来。

科学声明：本文用于健康科普与科研信息交流，不构成疾病诊断、治疗建议或个体化医疗结论。出现记忆下降或认知变化，应及时前往正规医疗机构就诊。

研究依据

1. Jia J, Ning Y, Chen M, et al. Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2024;390:712-722. DOI: 10.1056/NEJMoa2310168.

2. Jiang Y, Zhou X, Ip FC, et al. Large-scale plasma proteomic profiling identifies a high-performance biomarker panel for Alzheimer's disease screening and staging. Alzheimer's & Dementia. 2022;18(1):88-102.

3. Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol. 2024;81(3):255-263.

4. Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, et al. Highly accurate blood test for Alzheimer's disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nat Med. 2024;30:1085-1095.

5. Palmqvist S, Warmenhoven N, Anastasi F, et al. Plasma phospho-tau217 for Alzheimer's disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nat Med. 2025;31:2036-2046.

6. U.S. Food and Drug Administration. FDA Clears First Blood Test Used in Diagnosing Alzheimer's Disease. 2025-05-16. 510(k): K242706.

7. Palmqvist S, Whitson HE, Allen LA, et al. Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2025.

8. Lan G, Wang M, Gonzalez-Ortiz F, et al. Comprehensive evaluation of plasma tau biomarkers for detecting and monitoring Alzheimer's disease in a multicenter and multiethnic aging population. Nat Aging. 2025.

9. Grande G, Valletta M, Rizzuto D, et al. Blood-based biomarkers of Alzheimer's disease and incident dementia in the community. Nat Med. 2025;31:2027-2035.

10. Petersen KK, Milà-Alomà M, Li Y, et al. Predicting onset of symptomatic Alzheimer's disease with plasma p-tau217 clocks. Nat Med. 2026;32:1085-1094.

谱天生物是一家聚焦于精准医学多组学领域的国家级高新技术企业，作为天津市临床多组学重点实验室的牵头单位，率先开展"基因+蛋白+代谢"的多组学研究，自主研发的蛋白质组学液体活检技术处于国际领先水平。公司核心团队成员来自于耶鲁大学、美国国立卫生研究院、国家蛋白质科学中心等国内外知名科研院所。

公司研发管线涵盖肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌等常见单癌种及泛癌种，并延伸至心脑血管等重大慢性疾病，聚焦于早筛早诊、复发监测及用药指导等关键研究方向。拥有核心知识产权的 Umbrella™ 临床分子数据库，囊括了 10W+ 的临床样本数据。

谱天生物致力于持续的技术创新与前沿成果的临床转化，推动精准医学发展，探索人类健康的无限可能。